Healing Pond: 샤르코-마리-투스 질환 (유전운동감각신경병, Charcot Marie Tooth desease, CMT)

질병주요정보

동의어 및 관련 질환 명
유전운동감각신경병 혹은 샤르코-마리-투스 질환 (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy [HMSN],
Charcot-Marie-Tooth disease [CMT])
샤르코-마리-투스병 1형 (Charcot-Marie-Tooth Disease type 1)
샤르코-마리-투스병 2형 (Charcot-Marie-Tooth Disease type 2)
샤르코-마리-투스병 3형 (Charcot-Marie-Tooth Disease type 3)
샤르코-마리-투스병 4형 (Charcot-Marie-Tooth Disease type 4)
유전운동감각신경병 1형 또는 제1형 유전운동감각신경병 (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy I)
유전운동감각신경병 2형 또는 제2형 유전운동감각신경병 (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy II)
유전운동감각신경병 3형 또는 제3형 유전운동감각신경병 (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy III)
유전운동감각신경병 4형 또는 제4형 유전운동감각신경병 (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy IV)
DSN (Dejerine-Sottas Neuropathy)
HNPP (Hereditary Neuropathy with a liability to Pressure Palsies)
CHN (Congenital Hypomyelination Neuropathy)
GAN (Giant Axonal Neuropathy)

영향부위
체내 : 신경 체외 : 골격 근육

증상
감각을 잃을 수 있고 절뚝 걸음(파행, limping)이 나타난다., 발과 손의 근육들이 점점 위축되어 힘이 약해짐.

원인
HMSNⅠ(CMT1)과 HMSNⅡ(CMT2)는 상염색체 우성유전, HMSN Ⅳ(CMT4)는 상염색체 열성유전, CMTX는 X-연관 유전방식

진단
임상증상, 전기생리학적 검사(신경전도검사 및 근전도검사), 신경생검, 근육 생검 및 유전자 검사

치료
재활치료, 보조기구, 통증 조절, 최근 치료 방법으로 유전자 치료, cell replacement therapy, 축삭 이송에 관여하는 방법, 미토콘드리아의 기능교정, 면역시스템을 이용한 방법이 연구 됨.

의료비 지원
지원 (* 한국자료 입니다).

질병 세부 정보

개요 (General Discussion)

유전운동감각신경병(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy; HMSN)은 운동신경 및 감각신경이 특정한 유전자 돌연변이에 의해 손상되는 질환을 말한다.

유전되는 말초 신경병에는 유전운동감각신경병(HMSN), 유전운동신경병(HMN), 그리고 유전감각신경병(HSN)의 3개로 크게 분류되며 유전운동감각신경병은 이중 하나이다.

1886년에 샤르코, 마리, 그리고 투스에 의해 처음으로 보고된 후 이들의 이름을 따서 Charcot-Marie-Tooth 질환, 또는 첫글자를 따서 CMT라고 줄여서 불렀다. 그런데 20세기 후반에 Dyck등이 CMT를 유전운동감각신경병(HMSN)으로 바꾸어서 명명하였고, 현재는 CMT와 HMSN을 함께 사용하고 있다.

이 질환의 발생 빈도는 2,500명당 한명으로 유전되는 희귀 질환 중 나라에 따라 다르지만 신경섬유종증을 제외하면 가장 높은 빈도를 보인다. 따라서 희귀 질환 중 환자 수가 가장 많은 질환이다. 남성과 여성에게 동일한 빈도로 나타난다.

증상 (Symptoms)

유전운동감각신경병(HMSN, CMT) 환자들은 발과 손의 근육들이 점점 위축되어 힘이 약해지며, 발모양과 손모양의 변형이 발생한다. 환자들의 증상은 유전자 돌연변이의 종류에 따라 거의 정상에 가까운 가벼운 상태에서부터 아주 심하여 보행에 도움이 필요하거나 혹은 휠체어에 의존해야 하는 정도까지 다양하다.

증상은 보통 청소년기, 이른 성인기, 중년기에 점차적으로 시작된다. 시간이 지날수록 환자는 발, 손, 다리, 팔의 정상적 기능을 잃을 수 있다. 특징적 징후로는 열, 접촉, 또는 통증의 대한 감각이 저하되고, 손, 발, 다리하위의 근육약화, 정상적 운동기능저하, 절뚝걸음, 다리하위의 근육량저하, 빈번한 넘어짐, 망치 족지, 굽은 발과 요족(cavus) 또는 평발(flat foot) 등이 있다. 아킬레스건 등의 반사는 보통 결핍된다. 이 질환은 천천히 진행되고 가변성이 있다. 이환된 환자는 수년 동안 활발히 지내며 정상적 수명을 산다. 가장 극심한 사례의 경우, 호흡곤란이 사망을 촉진시킬 수 있으나 호흡기까지 침범하는 경우는 매우 드물다.

● 유전운동감각신경병(HMSN)의 분류에 따른 증상 특징

○ CMT1 (탈수초성 신경병)
CMT 질환 중 상염색체 우성 유전을 하며 신경전도검사속도가 느린 탈수초성 신경병증을 의미한다. 가장 흔한 유형이다.

ㆍCMT1A
CMT 질환 중 가장 흔한 형태로 CMT1 환자의 50-70 %를 차지한다. CMT1A 환자는 10세 이전에 주로 발병하며 하지의 근육위축과 근력약화 및 감각소실을 보이는데, 진행되면 상지의 원위부 근육들의 위축과 근력약화를 보이게 된다. 무릎반사는 대개 저하되거나 소실된다. CMT1A의 발병원인으로 PMP22 (Peripheral myelin protein 22) 유전자를 포함하는 염색체 17p11.2-p12의 중복과 PMP22 유전자의 점돌연변이(point mutation)가 원인으로 알려져 있다.

ㆍCMT1B
CMT1B는 염색체 1q22에 있는 MPZ (Myelin protein zero)유전자의 돌연변이에 의해 발병한다. MPZ은 248개의 아미노산으로 구성되어 있고, 전체 수초의 약 50% 이상을 형성하는 주요 구성단백질이며 세포내 영역과 한 개의 세포막 통과 부위를 포함하는 세포외 영역으로 구성되어 있으며, 수초형성의 조절기능을 수행한다.

ㆍCMT1B
CMT1B는 염색체 1q22에 있는 MPZ (Myelin protein zero)유전자의 돌연변이에 의해 발병한다. MPZ은 248개의 아미노산으로 구성되어 있고, 전체 수초의 약 50% 이상을 형성하는 주요 구성단백질이며 세포내 영역과 한 개의 세포막 통과 부위를 포함하는 세포외 영역으로 구성되어 있으며, 수초형성의 조절기능을 수행한다.

ㆍCMT1C
LITAF 유전자의 돌연변이는 상염색체 우성 유전의 탈수초성 질환인 CMT1C를 일으킨다. CMT1C 환자들은 신경전도속도가 비교적 균일하게 저하되어 있으며, 출생 후부터 10대에 이르기까지 경미한 근육쇠약과 감각소실을 보여 임상증상은 CMT1A와 상당히 유사하다.

ㆍCMT1D
CMT1D는 말초신경의 수초형성에 중요한 역할을 하는 zinc finger 전사인자(transcription factor)에 포함되어 있는 유전자인 EGR2 (early growth response 2; Krox 20)의 돌연변이에 의해 발생된다. EGR2 유전자를 제거한 형질전환 쥐에서 탈수초성 신경병증을 유발하였으므로 EGR2의 발현은 이 시기에 schwann cell 발달과정이 진행될 수 있도록 하는데 필수적인 것으로 보인다.

○ CMT 2 (축삭형 신경병)
ㆍCMT2A
CMT2A의 원인 유전자는1p36에 위치한다. 2004년에 Zuchner 등에 의해 mitofusin 2 (MFN2) 유전자에 돌연변이를 가진 7가계가 발견되었고, 이후 몇몇 보고들에 의해 높은 빈도를 가진다는 사실이 발표되었다. Mitofusin 2는 미토콘드리아의 외막에 위치하며 미토콘드리아의 융합을 조절하는 기능을 한다. CMT2A를 유발하는 또다른 원인 유전자 돌연변이로 Zhao 등(2001년)에 의해 KIF1B 유전자 돌연변이를 가진 한 가계가 보고되었다.

ㆍCMT2B
CMT2B는 감각신경병의 소견이 두드러지며 염색체 3q21에 위치하는 RAB7 유전자의 돌연변이가 원인으로 알려져 있다. RAB7과 그에 의해 작동되는 단백질인 RILP는 dynein-Dynactin motor recruitment를 유도하여 용해소체 수송에서 일부 역할을 담당한다.

ㆍCMT2C
CMT2C를 유발하는 유전자좌는 염색체 12q23-q24에 위치하며 현재 원인 유전자가 밝혀져 있지 않고 연관분석이 진행되고 있다. CMT2C의 유전자좌에 해당하는 환자들의 임상특성으로는 횡격막이나 성대의 마비가 있으며 매우 드물게 발생하는 것으로 알려져 있다.

ㆍCMT2D
Glycyl-tRNA synthetase 유전자의 돌연변이는 CMT2D를 일으키는 것으로 보고되었다. CMT2D로 확진된 몇몇 환자들이 처음에는 유전운동감각신경병 V형(HMSN Ⅴ)으로 분류되었던 환자였으며 이러한 유전자 변이에 의해 신경병만을 유발하고 다른 장기는 침범하지 않는 이유는 아직 알 수 없다.

ㆍCMT2E
CMT2E는 독특하게 신경세포에서만 발현되는 NEFL (Neurofilament light chain) 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. NEFL 유전자 변이는 축삭형 신경병인 CMT2E를 유발할 뿐만 아니라 최근에는 탈수초성 신경병증인 CMT1형 및 DSN도 일으키는 것으로 알려져 있다. NEFL 유전자에 의해 만들어지는 신경미세사는 신경원을 형성하는 중요한 신경미세섬유이며 서로 합쳐져서 축삭 내에 신경 섬유망을 형성하여 세포체에서 축삭으로의 물질 이동을 원활하게 한다.

ㆍCMT2F
sHSPs (small heat-shock proteins) 유전자의 돌연변이는 CMT2F와 함께 원위부 유전 운동신경병을 일으킨다고 보고되었다. sHSP의 기능은 아직 정확하게 알려져 있지 않지만, Apoptosis로부터의 보호 및 세포 골격계의 안정화 등과 관련이 있을 것으로 생각된다. Nature Genetics에 실린 논문에서 Evgrafov 등은 dHSP27의 C-terminal tail의 돌연변이가 CMT2F 또는 다른 유전운동신경병(HMN)의 원인이라고 하였다.

○ CMT4 (상염색체 열성 신경병)
ㆍCMT4A
염색체 8q13-q21.1에 위치하는 GDAP1 유전자 돌연변이는 CMT4A를 유발한다. 이 돌연변이는 탈수초성 또는 축삭형 신경병증을 모두 일으킬 수 있다고 알려져 있으며, mRNA 연구를 통해 GDAP1 유전자는 초기에는 신경세포에서 보이지만, 발현은 schwann cell에서 일어난다는 것이 밝혀져 있다.

ㆍCMT4B
CMT4B는 원인 유전자에 따라 CMT4B1과 CMT4B2로 나누어진다. CMT4B1은 열성유전의 탈수초성 신경병증이며 11q23에 위치하는 MTMR2 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. CMT4B2는 SBF2 유전자 돌연변이에 의해 발생한다.

ㆍCMT4C
CMT 4C는 KIAA1985 유전자 돌연변이에 의해 주로 소년기에 발병하는 탈수초성 신경병증으로 척추측만이 잘 생기는 것으로 보고되어 있다. KIAA1985에서 만들어진 단백질은 척추동물에서 아직 잘 알려지지 않은 기능의 새로운 단백 족에 속한다. 비교 연쇄 정렬을 통해 이 단백 족의 일원이 단백 복합체의 형성에 관련되는 다발성 H3 및 TPR 영역을 포함한다는 것을 알 수 있다.

ㆍCMT4D
CMT4D는 상염색체 열성유전으로 염색체 8q24에 위치한 `N-myc downstream-regulated gene`의 돌연변이에 의해 발생하며 집시 무리에서 처음 발견되었다. 임상적 특징은 말초근육의 감소와 약화, 감각소실, 양 발이나 손의 기형, 심부건반사의 저하 혹은 소실이 있고 신경전도속도는 어린 환자에서 심한 감소 소견을 보인다.

ㆍCMT4E
CMT4E는 말초신경의 수초형성에 중요한 역할을 하는 zinc finger의 전사인자에 포함되어 있는 유전자인 EGR2의 돌연변이에 의해 유발되며 상염색체 열성유전을 한다. EGR2 유전자 돌연변이는 CMT4E 뿐만 아니라 CMT1D, DSN, CH를 일으키는 것으로 알려져 있다.

ㆍCMT4F
Periaxin 유전자 돌연변이는 심한 상염색체 열성유전의 탈수초성 신경병증인 CMT4F를 일으킨다. Periaxin은 schwann cell의 세포골격과 관련된 단백을 찾는 과정에서 처음 발견된 세포막 관련 단백질이다. Periaxin은 성인의 schwann cell에서는 ab-axonal membrane에 위치하고 있지만, 그 위치가 발달 과정 동안 변화하는 특징이 있다.

○ CMTX (X-염색체 신경병)
Cx32 (GJB1)는 paranode 및 schwann cell의 incisure에 위치하고 있는 간극결합단백질이며, Cx32 유전자가 X 염색체상에 위치하고 있으므로 CMTX라고 부른다. 또한 Cx32 유전자는 말초신경계의 수초단백질 뿐만 아니라 중추성 수초단백질에서도 발현이 되므로 중추신경계 병변도 보고되어 있다. 아직 CMTX가 탈수초성인지 축삭형 신경병증인지에 대해서는 분명하지 않다.

○ CMT(HMSN) 관련 질환
ㆍ데제린-소타스 신경병 (Dejerine-Sottas neuropathy; DSN)
데제린-소타스 신경병(DSN)은 유아 때부터 증상이 나타나서 증세가 매우 심하고 신경전도속도가 8 m/s 이하로 매우 느려져 있으며 신경 조직검사 상 대부분에서는 심한 탈수초성 병변을 보이지만, 일부에서는 현저한 축삭의 소실을 보이기도 한다. 데제린-소타스 신경병(DSN)은 1893년에 Charcot의 두 제자인 Dejerine과 Sottas에 의해 처음으로 기술되었다. 예전에 데제린-소타스 신경병(DSN)은 상염색체 열성 유전을 하며 유아에서 시작되는 증세가 심하고 불구가 되는 신경병증으로 CMT3형으로 분류되었으나, 현재는 CMT3형보다는 유전운동감각신경병(HMSN, CMT)와 관련된 신경질환으로 분류되는 경향이 있다.

ㆍ거대축삭신경병 (Giant Axonal Neuropathy; GAN)
거대축삭신경병(GAN) 환자들은 랑비에 결절 주위에서 신경미세섬유 덩어리를 형성하여 축삭이 현저하게 팽창되고, 이로 인해 축삭 직경이 현저하게 증가되어 비정상적인 모양을 보이게 된다. 신경미세섬유의 이상은 환자들의 뇌에서도 발견되며, 이는 동반되는 정신지체의 원인이 될 수 있다. 머리카락의 미세섬유에도 이상이 발생하여 꼬이기 쉬운 머리카락을 가지는 특징을 보이기도 한다. 거대축삭신경병(GAN)은 신경세포에서 발현되는 새로운 세포골격 단백인 gigaxonin의 돌연변이로 발생하는 상염색체 열성유전 질환이다.

원인 (Causes)

인간 게놈 프로젝트의 진전에 따라 밝혀지고 있는 말초 신경병 관련 유전자들은 최근의 34개를 포함하여 그 수가 많이 증가하였다. 40개 이상의 원인 유전자좌가 발견되어 있으며, 또한 유전적 보존성에 의하면 50-100개의 유전자들이 서로 다른 형태의 유전성 말초 신경병에 관여하고 있다고 생각된다. 따라서 운동신경 및 감각신경의 구조는 기존에 우리가 생각했던 것 보다 훨씬 더 복잡하다는 사실을 알 수 있다.

HMSNⅠ(CMT1)과 HMSNⅡ(CMT2)는 상염색체 우성유전을 한다.

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의 염색체가 있다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성된다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 X와 X 염색체로 이루어져 있으며, 각각의 염색체는 “p”라고 불리는 짧은 팔과 “q”라고 불리는 긴 팔로 구성되어 있다. 염색체는 여러 부분(띠 모양으로 되어 있어서 band라고 부른다)으로 되어 있으며 각각의 부분에는 번호가 매겨져 있다.

HMSN Ⅳ(CMT4)는 상염색체 열성유전을 한다.

CMTX는 X-연관 유전방식을 따른다.

진단 (Diagnosis)

진단은 임상증상, 전기생리학적 검사(신경전도검사 및 근전도검사), 신경생검, 및 유전자 검사를 근거로 하여 내려진다. 신경전도 검사에서 운동신경 및 감각신경에 이상에 있으면서 유전적인 가족력이 있다면 유전운동감각신경병으로 진단 할 수 있다. 신경생검과 유전자 검사에서 이상 소견을 발견한다면 확진을 할 수 있다. 또한 임상증상과 신경전도검사, 신경생검 및 유전자검사소견이 종합적으로 서로 연관성이 있어야 한다.

전기생리학적 검사
근육의 전기적 활동을 기록하여 신경 및 근육에 나타나는 질환을 진단하는데 이용된다.

[종류]
ㆍ신경전도속도검사(Nerve conduction studies: NCS): 말초신경에 전기적인 자극을 주었을 때 신경 또는 근육에 나타나는 활동 전위를 기록함으로써 말초신경의 기능을 평가한다.

ㆍ반복신경자극검사(Repetitive nerve stimulation test: RNS): 운동신경을 반복적으로 자극하여 이에 따른 복합근육활동전위(compound muscle action potential: CMAP)의 진폭의 증감 정도를 평가한다.

ㆍ눈깜빡반사(Blink reflex): 뇌신경 중 안면신경과 삼차신경의 이상 유무를 평가한다.

ㆍ침근전도검사(needle EMG): 근육을 바늘로 찔러 근섬유로부터 나오는 전기적 활성을 평가한다.

신경생검(Nerve biopsy)의 적응증
ㆍ유전운동감각신경병(HMSN)
ㆍ유전운동신경병(HMN)
ㆍ유전감각신경병(HSN)
ㆍ압박마비유전신경병(HNPP)
ㆍ선천성저수초신경병(CHN)

임상적 양상에 따라 생검할 부위가 결정되지만, 일반적으로 유전성신경병의 경우 운동신경 생검은 거의 시행되지 않고, 감각신경 생검이 주로 시행된다. 대개 장딴지 신경(Sural nerve)에서 신경생검을 실시한다.

개방 생검을 시행하며, 마취 후 길이 2-4cm정도를 절단하여 광학 현미경 및 전자 현미경 검사와 신경갈래 검사를 시행한다.

분자생물학적 유전자검사1)
ㆍ타액과 같은 체액, 조직 또는 혈액으로부터 DNA를 추출하여 변이된 유전자를 검사하는 것이다.
ㆍ이 검사를 통해 아주 미세한 양의 DNA가 추가 또는 소실되었거나 염기서열이 변이된 것을 확인할 수 있다.

1) http://www.amcgenetics.or.kr/

산정특례 진단기준
운동 혹은 감각 신경의 신경병증이 임상 진찰 및 신경전도/근전도 검사에서 확인되며, 유전자 검사에서 해당하는 유전자 돌연변이가 확인되거나 가족력을 확인할 수 있는 경우.

* 진단방법: 유전학검사, 임상진단

치료 (Treatment)

이전의 치료는 주로 재활치료, 보조기구, 통증 조절 등에 국한되었으나 관련된 유전자들의 발견은 유전상담과 가족계획을 가능하게 하였고, 이와 함께 과학적인 근거에 기반한 임상 치료의 시도는 점차 발전하고 있다.

현재로서 유전운동감각신경병(HMSN, CMT)의 진행을 바꿀 수 있는 실질적인 치료나 보조는 아직 부족하나 최근의 동물 실험에서는 가능성 있는 결과를 보였다. 이와 함께 최근에는 치료 방법으로 유전자 치료, cell replacement therapy, 축삭 이송에 관여하는 방법, 미토콘드리아의 기능교정, 면역시스템을 이용한 방법, integrin을 이용한 치료법 등이 연구되고 있다. 족부의 변형이 심한 경우 구조적 재건을 위한 보조적 수술을 시행하기도 한다.

아스코르빈산 (ascorbic acid)
아스코르빈산은 말초신경계에서 수초형성에 필수적인 물질이다. CMT1A 형질전환 쥐에 아스코르빈산을 투여하였을 때 수초의 재형성 및 유전운동감각신경병(HMSN, CMT) 표현형의 호전을 관찰하였고, 아울러 증상 호전에 필요한 정도로 PMP22 mRNA양의 과발현이 저하되었다. 현재 미국에서 임상연구에 들어가 있는 상태이다. 이는 아스코르빈산이 저렴하고 안전한 이상적인 치료약으로 될 수 있음을 시사하고 있다.

NT-3 (neurotrophin-3)
NT-3는 schwann cell에서 발현되며, 신경재생을 촉진한다. 효능 검사를 실시했을 때 동물 모델에서는 축삭의 재생이 촉진되었고, CMT1A 환자군에서는 수초화된 신경섬유가 증가하여 감각 증상이 개선되었다.

영양성 인자 (trophic factor)
① 포유류에 존재하는 nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophin factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), 그리고 neurotrophin-4/5 (NT-4/5).
② Transforming growth factor (TGF)-β에 속하는데, GDNF 외에도 neurturin, artemin, 그리고 persephin의 glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) 군.
③ Leukemia inhibitory factor (LIF), cardiotrophin 1 (CT-1), cardiotrophin-like cytokine (CLC), interleukine (IL)-6, 그리고 IL-7의 cytokine인 cililiary neurotrophic factor (CNFT) 군.

물리치료와 운동 (physical theraphy and exercise)
재활 치료는 유전운동감각신경병(HMNS, CMT) 환자들에서 삶의 질을 유지하는 데 매우 중요하다. 유전운동감각신경병(HMSN, CMT) 환자들을 대상으로 최대근력의 30%로 12주간 중등도 등척성 트레이닝을 실시했을 때 부작용 없이 근력이 4-20% 증가했음이 보고되는 등, 좋은 재활 프로그램을 수행한다면 아직 기능하고 있는 근육의 힘을 키우고 운동성을 향상시켜 관절 기형이나 넘어짐을 방지하고 손의 기능을 개선시킬 수 있을 것이다.

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supportive therapy)을 시도할 수 있다.

감수 (Supervision)
이화여자대학교 의과대학부속 동대문병원 신경과 최병옥 교수 Update : 2007.04
아주대병원 소아정형외과, 변형교정외과 전문의 조재호 교수 Update : 2008.12
아주대병원 내분비대사내과 정 윤 석 교수 Update : 2010. 10.

전문병원 (Hospital)
서울아산병원 신경과 02-1688-7575 서울특별시 송파구

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)
정형외과학 6판 p395-396
http://www.rarediseases.org
http://home.ewha.ac.kr/~CMT
http://www.kord.or.kr
http://www.ninds.nih.gov
http://www.charcot-marie-tooth.org
http://cmt-france.net
http://e-bility.com/cmtaa
http://www.cmt.org.uk
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=spg17
http://www.emedicine.com/neuro/TOPIC468.HTM

출처: 질병관리본부

페이지

샤르코-마리-투스 질환 (유전운동감각신경병, Charcot Marie Tooth desease, CMT)